Лептин
Лептин (от др.-греч. λεπτός — тонкий) — пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен. Относится к адипокинам (гормонам жировой ткани). Оказывает анорексигенное действие (подавляет аппетит). Снижение концентрации лептина ведёт к развитию ожирения. Лептин рассматривается в качестве одного из факторов патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2-го типа).
Содержание
История открытия
Лептин выделен в 1994 году Y.Zhang с соавторами. Инъекция лептина ob/ob лабораторным животным способствовала уменьшению массы тела, повышению двигательной активности и усилению термогенеза.
Строение и физиологическая роль
Представляет собой белок, состоящий из 167 остатков аминокислот, имеет общую молекулярную массу 16 КДа и относится к цитокинам (сигнальным белкам), образуемым жировой тканью. Основная физиологическая роль лептина проявляется снижением синтеза макроэргов и повышением затрат энергии. Его механизм действия заключается в передаче в гипоталамус информации о массе тела и жировом обмене. Взаимодействие лептина со специфическими рецепторами, расположенными в гипоталамической области, активирует выработку нервных импульсов, направленных в участки головного мозга, ответственные за регуляцию аппетита. Кроме того, действие лептина стимулирует симпатическую нервную систему, что в свою очередь ведёт к повышению артериального давления, частоты сердечных сокращений и процессов термогенеза, путём разобщения процессов окисления (клеточного дыхания) и фосфорилирования (синтез молекул АТФ) в митохондриях белой жировой ткани. В результате этих процессов большое количество энергии, которое запасается в жировой ткани в виде липидов, может быть преобразовано в тепло. Таким образом, функциями лептина является подавление аппетита, регуляция менструальной функции у женщин (при критическом снижении уровня лептина прекращаются овуляции и менструации). Лептин секретируется адипоцитами, клетками жировой ткани. Этот гормон участвует в регуляции энергетического обмена организма и массы тела. Лептин часто называют гормоном насыщения. Считается, что он действует на гипоталамус, блокируя синтез и высвобождение нейропептида Y, вызывающего чувство голода. Врожденная недостаточностъ лептина у грызунов и у человека приводит к развитию тяжёлой формы ожирения. В физиологических условиях лептин угнетает синтез инсулина, а инсулин, воздействуя на жировую ткань, стимулирует продукцию лептина.
Кроме того, лептин необходим для нормального развития нервных окончаний в гипоталамусе — дефицит этого гормона на стадии раннего развития мозга лабораторных мышей приводил к замедлению роста нервных окончаний из дугообразного ядра, при этом поражались как орексигенные, так и анорексигенные (в меньшей степени) пути. Таким образом, в ходе проведенных лабораторных исследований выявлено влияние лептина на синаптическую передачу между нейронами дугообразного ядра, жировой и другими тканями организма. В числе прочего, повышается высвобождение норадреналина, который в жировой ткани взаимодействуя с β3-адренергическими рецепторами, вызывает увеличение экспрессии гена UCP1, ответственного за синтез разъединяющего белка митохондрий термогенина.
Не так давно была выдвинута гипотеза об участии лептина в адаптации организма к голоданию. При этом учитываются основные функции лептина — снижение расхода энергии за счет уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, мобилизация энергетических ресурсов за счет повышенной продукции глюкокортикоидов и подавления репродуктивной функции. Введение лептина голодающим мышам способствует коррекции нейроэндокринных нарушений, связанных со снижением уровня эндогенного лептина, то есть приводит к снижению активности щитовидной и половых желез на фоне стимуляции надпочечников. Именно низкий уровень лептина лежит в основе метаболических и нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексии и лечебного голодания.
Интерес исследователей к лептину вызван ростом сердечно-сосудистой патологии. Установлено, что связь между количеством лептина и заболеваниями сердечно-сосудистой системы существует вне зависимости от других факторов риска, таких как курение, наличия высокого уровня холестерина и высокого кровяного давления и обусловлена влиянием лептина на эластичность артерий. Кроме того, высокий уровень лептина создает высокую вероятность тромбоза: в результате особого взаимодействия между лептином и рецепторами к нему, расположенными на тромбоцитах, ответственных за свертываемость крови, стимулируется тромбообразование.
Концентрация лептина играет роль физиологического сигнала о достаточности энергетических ресурсов организма для выполнения репродуктивной функции и влияет на выработку стероидных гормонов в яичниках. В период полового созревания происходит повышение концентрации лептина в крови.
Взаимодействие с инсулином
Лептин повышает чувствительность клеток печени и мышечной ткани к действию инсулина. Согласно одной из гипотез, вышеописанный эффект лептина объясняется взаимодействием между тирозинкиназами, активированными грелином и инсулином. Общие вторичные посредники обеих путей позволяют лептину запускать химические реакции, стимулируемые инсулином посредством субстрат-2 инсулинового рецептора (англ. insulin receptor substrate-2, IRS-2) и фосфоинозитид-3-киназу (англ. phosphoinositide 3-kinase).
Лептин рассматривается в качестве одного из факторов патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2-го типа): избыток лептина ведёт к подавлению секреции инсулина, ингибирует действие инсулина на клетки печени, способствует развитию инсулинорезистентности инсулинозависимых тканей.
Лептин и ожирение
Несмотря на то, что лептин действует в качестве гормона, способствующего снижению массы тела, у людей и животных, страдающих ожирением, его концентрация в крови резко повышена, а инъекции экзогенного лептина не дают никакого клинического эффекта. Вероятно, в этом случае наблюдается нарушение каких-либо других компонентов сигнального пути данного гормона, а организм безуспешно пытается компенсировать это, повышая уровень секреции собственного лептина.
Таким образом, лептин может быть с успехом применён только для лечения тех редких случаев ожирения, которые возникли в результате мутации гена OB.